25 marca 1992 roku na mocy bulli papieskiej Totus Tuus Poloniae Populus powstała diecezja warszawsko-praska. Jej pierwszy ordynariusz ks. biskup Kazimierz Romaniuk od początku pragnął, aby na jej terenie powstało seminarium. Rozpatrywano różne lokalizacje – m.in. gmach byłego Niższego Seminarium Duchownego przy ul. Kawęczyńskiej i budynek Domu Księży Emerytów w Otwocku. Ostatecznie postanowiono jednak, że seminarium powstanie na Tarchominie. Teren ten w swoim testamencie przepisał fundacji im. Piusa XI Władysław Kisiel-Kiślański. Od tego czasu w zabudowaniach dawnego Pałacu Mostowskich mieszkali klerycy Metropolitalnego Seminarium Duchownego i Klerycy Seminarium Redemptoris Mater.
14 listopada 1997 roku bp Romaniuk zlecił wykonanie projektu budynku, który razem ze stojącym już na terenie Pałacem miał pełnić funkcję seminarium. Przygotowaniem planów zajął się zespół, na którego czele stanął inż. Leszek Klajnert. Projekt został zatwierdzony w Wielki Czwartek 1999 roku. 8 kwietnia tego samego roku Urząd Gminy Warszawa –Białołęka wydał zezwolenie na budowę gmachu seminarium.
4 maja 1999 roku – we wspomnienie św. Floriana – patrona katedry warszawsko-praskiej, biskup ordynariusz poświęcił plac pod budowę budynku. Prace wkrótce rozpoczęto i już 1 czerwca na Tarchominie powstały pierwsze fundamenty.
29 września 1999 roku, w święto poświęcenia Katedry, bp Romaniuk wraz ze swymi biskupami pomocniczymi, w obecności księży dziekanów oraz władz samorządowych, dokonał uroczystego podpisania aktu erekcyjnego Wyższego Seminarium Duchownego Diecezji Warszawsko-Praskiej, który wmurowano wraz z kamieniem węgielnym pobłogosławionym przez Ojca Świętego Jana Pawła II. Konstrukcja budynku została zakończona 15 marca 2000 roku. Równocześnie trwały prace wykończeniowe i instalacyjne. W listopadzie zamontowano marmurowy ołtarz (dar pana Luigiego Antoliniego) oraz wykonano witraż Matki Bożej Zwycięskiej – Patronki Seminarium (autorem jest pan Andrzej Skalski). Znajdujące się obecnie w kaplicy witraże św. św. Michała i Floriana – patronów katedry warszawsko-praskiej zostały wstawione we wrześniu 2002 roku. Wszystkie prace zakończono 6 grudnia 2000 roku.
8 grudnia 2000 roku, w uroczystość Niepokalanego Poczęcia Najświętszej Maryi Panny, podczas uroczystej Mszy świętej sprawowanej przez Nuncjusza Apostolskiego w Polsce abp. Józefa Kowalczyka w obecności Prymasa Polski kard. Józefa Glempa, 8 biskupów, licznie zgromadzonego duchowieństwa i wiernych, został zamknięty I Synod Diecezjalny. Wtedy też poświęcono gmach Seminarium. Na tę uroczystość swój list skierował Ojciec Święty Jan Paweł II. Pisał on w nim m.in.: „Proszę Boga, aby wasze Seminarium stanowiło zawsze liczną i żywą wspólnotę, zespoloną głęboką miłością do Kościoła i wzajemnym poszanowaniem. Niech trwa w nim nieustannie modlitwa, która jest źródłem postępu życia duchowego. Niech rozważanie słowa Bożego i uczestnictwo w codziennej Eucharystii pogłębia więź z Jezusem Chrystusem – Dobrym Pasterzem”. Tego dnia powstało również Towarzystwo Przyjaciół Seminarium.
Do października 2000 roku alumni mający zostać kapłanami diecezji warszawsko-praskiej studiowali w Seminarium Metropolitarnym. 11 września 2000 roku klerycy I roku zamieszkali w Pałacu, gdyż gmach nie był jeszcze gotowy. 9 października do częściowo oddanego budynku sprowadziły się pozostałe roczniki. Pół roku wcześniej – 15 maja – biskup ordynariusz powołał kadrę profesorską a niespełna miesiąc później, 13 czerwca przedstawił pierwszy skład przełożonych. Rektorem został mianowany ks. dr Wacław Madej, wicerektorem – ks. dr Jan Gołąbek, prefektem – ks. Tomasz Wielebski, ojcem duchownym – ks. Robert Pawlak, a prokuratorem – ks. Robert Kalisiak. W czerwcu 2001 roku mianowany został jeszcze jednego ojciec duchowny, którym został ks. Paweł Sołowiej. W kolejnych latach następowały zmiany w gronie przełożonych Seminarium W 2004 roku rektorem został ks. dr Krzysztof Waligóra, a w 2005 na tym stanowisku zastąpił go ks. dr Piotr Klimek. W 2013 roku rektorem został ks. dr hab. Krzysztof Warchałowski. Od 2021 roku funkcję rektora Seminarium pełni ks. dr Tomasz Sztajerwald.
